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Metabolismo Interno || Metabolismo de los lípidos
La grasa de la dieta es un componente esencial en la alimentación de los humanos. Es una fuente concentrada de energía, y los ácidos grasos esenciales son portadores de otros nutrientes, también esenciales, como las vitaminas liposolubles (A, D, E y K). La biodisponibilidad de los componentes solubles en los lípidos de la dieta depende de la capacidad de absorción de las grasas

Gran parte de los lípidos de la dieta se encuentran como triacilglicéridos. Como promedio, un 40% de los requerimientos energéticos de la dieta de los humanos de los países industrializados son proporcionados por los triacilglicéridos, los cuales se hidrolizan en el intestino a ácidos grasos y a monoacilglicéridos, moléculas que se absorben, se reesterifican y se transportan por la sangre, llegando al hígado y al tejido adiposo.

Absorción de los triacilgliceroles
En las células de la mucosa intestinal los triacilgliceroles, los diacilgliceroles, los monoacilgliceroles, glicerol y ácidos grasos libres se reconvierten en triacilgliceroles y se unen con el colesterol de la dieta, junto con una proteína específica, formando los quilomicrones. Estos compuestos, que contienen apolipoproteína C-II (apo C-II), salen de la mucosa intestinal hacia el sistema linfático, pasan a la sangre y llegan al músculo y al tejido adiposo.

En los capilares de estos tejidos la enzima lipoproteína lipasa es activada por la apo C-II, que hidroliza los triacilgliceroles a ácidos grasos y glicerol, siendo ambos productos captados por las células en los tejidos.

En el músculo, los ácidos grasos se oxidan para obtener energía, y en el tejido adiposo se reesterifican para ser almacenados como triacilgliceroles.Los quilomicrones remanentes, que contienen colesterol y apolipoproteínas apo E y apo B-48, vehiculados por la sangre llegan a hígado. En este órgano pueden oxidarse para proporcionar energía o bien ser precursores de cuerpos cetónicos.

Acidos grasos
La síntesis de novo de ácidos grasos se lleva a cabo a partir de acetil coenzima A (CoA), en el espacio extramitocondrial, por un gupo de sintetasas. Este proceso está gobernado por la enzima acetil-CoA carboxilasa, que convierte acetil-CoA en malonil-CoA. Una serie de unidades de malonil-CoA se van añadiendo en una cadena de ácidos grasos para terminar en la formación de ácido palmítico (C16:0). A partir de este momento, por elongaciones y desaturaciones, se van creando ácidos grasos más complejos. Los humanos no poseen enzimas capaces de insertar puntos de insaturación en lugares inferiores a los carbonos n-7, razón por lo que los ácidos grasos n-6 y n-3 son esenciales.

Ante exigencias energéticas, las hormonas adrenalina y glucagón estimulan a los depósitos de triacilgliceroles del tejido adiposo a liberar ácidos grasos, los cuales se transportan a otros tejidos, como muscular y corteza renal, en donde pueden ser oxidados. El transporte se realiza en unión de la albúmina sérica, de la que luego se disocian, y se difunden en el citosol celular. Puesto que las enzimas que oxidan los ácidos grasos se encuentran en el interior de las mitocondrias, previamente tienen que pasar la membrana mitocondrial, transporte que se realiza mediante tres reacciones en las que intervienen las enzimas: a) acil-CoA sintasa, carnitina aciltransferasa I y carnitina aciltranferasa II.

Beta-oxidación de los ácidos grasos
La oxidación de los ácidos grasos genera acetil-CoA y tiene lugar preferentemente en la mitocondria. Durante este proceso, la cadena de ácidos grasos experimenta una degradación cíclica en 4 fases: deshidrogenación, hidratación, deshidrogenación y fraccinamiento. Estas 4 fases de la oxidación se repiten hasta que el ácido graso está completamente degradado a acetil-CoA. Los ácidos grasos de 18 átomos de carbono o menos entran en la mitrocondria por medio del transporte de carnitina. Los de cadena media o corta no necesitan la presencia de carnitina para penetrar en la mitocondria para su oxidación.

La beta oxidación también se lleva a cabo en peroxisomas por un proceso semejante al que se realiza en las mitocondrias, aunque no es idéntico. Se lleva a cabo en ácidos grasos de cadena de más de 18 átomos de carbono. En la oxidación peroxisomal, la desaturación inicial se realiza por medio de acil-CoA oxidasa, mientras que en la oxidación mitocondrial la primera enzima actuante es acil-CoA dehidrogenasa. Existen, además, otras diferencias entre los dos tipos de oxidación, ya que la beta-oxidación peroxisomal no está relacionada con la cadena de tranferencia de electrones. Así, en los peroxisonas, los electrones producidos durante la fase inicial de oxidación se transfieren directamente al oxígeno molecular. El oxígeno genera peróxido de hidrógeno que es degradado a agua por medio de catalasas. La energía producida en el segundo paso de oxidación se conserva en forma de electrones de alta energía de NADH:

El estado metabólico del organismo ejerce influencia sobre la velocidad de la oxidación grasa. Situaciones como hambre y ejercicio de larga duración favorecen un aumento de la lipolisis y de la oxidación. Por el contrario, aumentados niveles de glucosa e insulina la limitan.

Eicosanoides
Eicosanoides son productos derivados de ácidos grasos n-3 y n-6, que poseen 20 átomos de carbono. Incluyen: prostaglandinas (PGs), tromboxanos (TXs), leucotrienos (LTs), hidroxi ácidos y lipoxinas (LXs). Las prostaglandinas y tromboxanos son generados por la acción de las enzimas ciclooxigenasas, los leucotrienos, hidroxi ácidos y lipoxinas, por la de lipoxigenasa (LO).

En el proceso de síntesis de los eicosanoides se obtienen, a partir de: a) la vía de linoleato: prostanoides PGE-1, PGF-1, TXA-1 y leucotrienos LTA-3, LTC-3,LTD-3, b) araquidonato: prostanoides PGD-2, PGE-2, PGI-2, TXA-2, leucotrienos LTA-4, LTB-4, LTC-4, LTD-4, LTE-4 y lipoxinas LXA-4, LXB-4, LXC-4, LXD-4, LXE-4, c) alfa-linolenato: prostanoides PGD-3, PGE-3, PGF-3, PGI-3, TSA-3 y leucotrienos: LTA-5, LTB-5, LTC-5.

Los eicosanoides producen una amplia serie de efectos biológicos sobre la respuesta inflamatoria en articulaciones, piel y ojos, sobre la intensidad y duración del dolor y de la fiebre, y sobre la función reproductora. Desempeñan, también un importante papel en la inhibición de la secreción de ácidos en el estómago, relulan la presión arterial por medio de vasodilatación o vasoconstricción, e inhiben o activan la agregación de las plaquetas y la trombosis

Colesterol: Biosintesis
La síntesis del colesterol conviene controlarla cuidadosamente para prevenir su anormal depósito en el organismo, especialmente si tiene lugar en las arterias coronarias.

Menos de la mitad del colesterol del cuerpo procede de la biosíntesis de novo. El hígado lleva a cabo aproximadamente un 10%, y el intestino un 15%, de la cantidad total de cada día. La sintesis de colesterol se realiza en el citoplasma y en los microsomas a partir de dos carbonos del grupo acetato de acetil-Co A.

El proceso se realiza en cinco pasos principales: 1. Acetil-CoA se convierte en 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). 2. HMG-CoA se convierte en mevalonato. 3. Mevalonato se convierte en la molécula base isopreno, isopentenil pirofosfato (IPP), con la pérdida de CO2. 4. IPP se convierte en escualeno. 5. Escualeno se convierte en colesterol.

La acetil-CoA utilizada para la biosíntesis de colesterol se deriva de una reacción de oxidación ( ácidos grasos o piruvato), que tiene lugar en la mitocondria, pero que luego es transportada al citoplasma. Acetil-CoA puede también proceder de la oxidación citoplásmica del etanol por acetil-CoA sintetasa. Todas las reacciones de reducción de la sintesis del colesterol utilizan NADPH como cofactor.

Los compuestos isoprenoides de la biosíntesis de colesterol pueden proceder de otras reacciones de síntesis, como las de dolicol, o de coenzyme Q.

Las unidades acetil-CoA se convierten en mevalonato por una serie de reacciones que comienzan con la formación de HMG-CoA. Los pasos y las enzimas son las siguientes. Dos moles of acetil-CoA se condensan en una reversión de la reacción tiolasa, formando acetoacetil-CoA. Acetoacetil-CoA y un tercer mol de acetil-CoA se convierten en HMG-CoA por la acción de HMG-CoA sintasa. HMG-CoA se convierte a mevalonato por HMG-CoA reductasa. HMG-CoA reductasa necesita NADPH como cofactor y se consumen dos moles de NADPH durante la conversión de HMG-CoA a mevalonato. La reacción catalizada por HMG-CoA reductasa es un paso limitante en la biosíntesis de colesterol, esta enzima está sujeta a complejos controles regulatorios.

Mevalonato es activado entonces por tres sucesivas fosforilaciones, dando 5-pirofosfomevalonato. Las fosforilaciones mantienen su solubilidad, ya que es un compuesto insoluble en agua. Tras la fosforilación, una decarboxilación, ATP-dependiente, da isopentenil pirofosfato, IPP, una molécula de isoprenoide activado. Isopentenil pirofosfato está en equilibrio con su isómero, dimetilalil pirofosfato, DMPP. Una molécula de IPP se condensa con otra de DMPP para generar geranil pirofosfato, GPP. Posteriormente GPP se condensa con otra molécula de IPP para dar farnesil pirofosfate, FPP. Finalmente,con NADPH, la enzima esqualeno sintasa cataliza la condensación, de cabeza a cola, de las moléculas de FPP, dando escualeno. Escualeno experimenta una ciclación en dos pasos para dar lanosterol. La primera reacción es catalizada por escualeno monooxigenase. Esta enzima utiliza NADPH como cofactor para introducir oxígeno molecular como epóxido en la posición 2,3 del escualeno. Tras una serie de 19 reacciones adicionales, lanosterol se convierte a colesterol.

Regulación de la síntesis del colesterol
Un adulto normal sintetiza aproximadamente 1 gramo por día y consume unos 0.3 gramos por día. Unas concentraciones relativamente constantes de colesterol, unos 150-200 mg/dL, controlan la síntesis de novo. Las concentraciones están en parte reguladas por la ingesta dietética de colesterol

El colesterol, tanto el procedente de la dieta como el de la síntesis se utiliza en la formación de membranas y en la síntesis de hormonas esteroideas y, en mayor proporción, de ácidos biliares.

El aporte celular de colesterol se mantiene a un nivel estable por tres distintos mecanismos de regulación 1. Actividad y niveles de HMG-CoA reductasa. 2. Del exceso intracelular de colesterol libre, por medio de la actividad de acil-CoA:colesterol aciltransferasa, ACAT. 3. Niveles plasmáticos de colesterol via la captación del receptor-LDL y del transporte inverso de HDL

Dado que los niveles intracelulares de cAMP se controlan por estímulos hormonales, la regulación de la biosíntesis de colesterol lo es hormonalmente. La insulina favorece el aumento de cAMP que a su vez activa la síntesis de colesterol. De forma alternativa, glucagón y epinefrina, al aumentar los niveles de CcAMP, inhiben la síntesis de colesterol.

El control a largo plazo de la actividadad de HMG-CoA reductase se realiza principalmentee por medio de la síntesis y degradación de la enzima a través de los estímulos hormonales para la expresión de sus genes. También, el ritmo de producción de la enzima HMG-CoA depende del aporte de colesterol, si es alto, aumenta la degradación de la enzima.

Lipoproteinas
El colesterol es transportado en plasma, predominantemente, como ésteres de colesterol unidos con lipoproteínas. El colesterol dietético va del intestino delgado al hígado en el interior de los quilomicrones y, el sintetizado en este órgano, asi como el dietético que excede las necesidades del hígado, se transporta en suero en el interior de LDLs. El hígado sintetiza VLDLs y estas partículas se convierten en LDLs por la acciones de las células endoteliales, junto con las de lipoproteína lipasa.

El colesterol que se encuentra en las membranas plasmáticas puede extraerse por HDLs y esterificarse por la enzima LCAT, asociada a HDL. El captado de los tejidos periféricos por HDLs puede entonces ser transferido a VLDLs y LDLs, vía la acción de la proteína transfer de ester de colesterol (apoD), asociada a HDLs. El transporte reverso de colesterol permite al colesterol periférico volver al hígado dentro de LDLs.

Por último, el colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales biliares tras conversión, en el hígado, a acidos biliares.

Referencias:
- GRUNDY S M.: Cholesterol and Atherosclerosis. Diagnosis and Treatment.  Lippincot, , 1990
- JONES J H, PAPAMANDJARIS A A.: Lipids: Celullar metabolism. En, Present Knowledge in Nutrition. (8ª ed),  B A Bowman, R M Russell (eds) ILSI, 2001,
- LICHTENSTEIN A H, JONES PJ H.: Lipids: Absorption and transport. En, Present Knowledge in Nutrition. (8ª ed),  ). B A Bowman, R M Russell (eds) ILSI, , 2001
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